冠心病（coronaryheartdisease，CHD）是一种慢性疾病，是由动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）引起的，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病。年，据世界卫生组织（WHO）报道，有7.3亿人死于CHD，预计到年全球有23.3亿人死于CHD[1]。发展中国家CHD的发病率增长更为迅速[2]。CHD死亡率在—年呈上升态势。年中国城市CHD的死亡率为.5/10万，农村为.37/10万[3]。因此，急需有效的治疗方法减轻CHD带来的影响。
磷酯酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/Akt）信号通路在调控心肌细胞存活和功能方面起着重要作用[4]。研究显示PI3K/Akt信号通路可通过调节血管平滑肌细胞增殖、迁移及细胞凋亡等影响AS病变的发生发展[5-7]。可见，PI3K/Akt信号通路在CHD的发生发展过程中发挥着重要作用。中医药在治疗CHD上具有独特的优势和特色，本文以PI3K/Akt信号通路为切入点，进而探讨中医药治疗CHD的机制。
1PI3K/Akt信号通路
1.1PI3K
PI3K是通过其磷酸化磷酸肌醇3′-OH的能力定义的脂质激酶家族的重要成员，根据脂质底物的特异性和同源性可以分为I、II、III3种亚型[8]。PI3KI型研究最为广泛，I型分为IA和IB2种，IA是由调节亚基P85和催化亚基P构成的异源二聚体，调节亚基P85含有SH2和SH32个结构域，SH2结构域与磷酸化的酪氨酸残基相互作用，可使PI3K激活，也可以直接与P结合，激活PI3K[9]。活化的PI3K可将PtdIns(4,5)P2（PIP2，磷脂酰肌醇2磷酸）转化为第2信使PtdIns(3,4,5)P3（PIP3，磷脂酰肌醇3磷酸），从而调节包括细胞存活、增殖和分化等多种细胞内活动。
1.2Akt
蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）又称Akt，是丝/苏氨酸蛋白激酶的一种，在葡萄糖代谢、细胞凋亡、细胞增殖和转录中具有关键作用。Akt有3种亚型，分别是Akt1、Akt2、Akt3，它们具有高度的同源性，但是有3个不同的基因进行编码，在各种组织中广泛表达[10]。Akt是PI3K信号通路下游的1个重要靶点蛋白，PIP3将Akt聚集到细胞膜，而不能直接使Akt磷酸化，需要和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1（phosphoinositidedependentkinase-1，PDK1）结合，最终PDK1将Akt蛋白的Thr磷酸化；PDK2将Akt蛋白的Ser磷酸化，从而促使Akt完全激活。活化的Akt通过磷酸化作用，可调控下游多个靶蛋白促凋亡分子Bcl-2/Bcl-xL相关的死亡启动因子（Bcl-2/Bcl-xLassociateddeathpromoter，Bad）、内皮型一氧化氮合酶（endothelialnitricoxidesynthase，eNOS）、半胱天冬酶-9（caspase-9）、雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）、Bax和Bcl-2等，进而调节细胞的增殖、凋亡、分化以及迁移等[11]。
2PI3K/Akt信号通路在CHD中的表达
作为细胞内重要的信号通路，PI3K/Akt信号通路的活化可以介导多种生物学效应，它通过调节心肌细胞凋亡、血管再生进而影响其在心血管系统的表达。
2.1PI3K/Akt信号通路调节血管内皮的生成
内皮细胞（endothelialcells，ECs）生长迅速并参与血管的生成，包括新生血管的形成和维持内膜层的完整性[12]。ECs的增殖在血管生成中起重要作用，ECs合成一氧化氮（NO），参与多条信号通路，从而调节内皮功能。NO作为血管性疾病的重要调节剂，具有促进内皮再生、血管舒张、血小板黏附等作用。许多血管保护剂通过产生NO进而改善AS。eNOS可以催化NO的生成。氧化应激会导致eNOS解耦联，还可以促进AS形成，因此，NO可以作为治疗AS的药理学靶点[13]。内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）介导调节ECs迁移和血管的生成，Akt在此过程中起着至关重要的作用。在心血管系统中，活化的Akt可使eNOS磷酸化，促进内源性NO的产生、核糖体蛋白S6激酶（ribosomalS6kinase，RSK）的激活和糖原合酶激酶-3β（glycogensynthasekinase-3β，GSK-3β）的磷酸化，从而在血管重塑中起重要作用[14]。
2.2PI3K/Akt信号通路调节细胞凋亡及自噬
细胞凋亡是程序性细胞死亡的过程，受促细胞凋亡和抗细胞凋亡蛋白的调节。而PI3K/Akt信号通路是重要的凋亡通路，Akt可以抑制凋亡因子，进而抑制细胞凋亡。其主要机制包括：（l）磷酸化的Akt可以诱导Bad磷酸化。当Bad被磷酸化后，与细胞质的抗凋亡蛋白14-3-3分子结合，使Bcl-2从Bcl-2/Bad复合物中解除从而产生抗凋亡效应；（2）促凋亡基因转录的叉头转录因子（forkheadtran-scriptionfactor）位于细胞核内，Akt可以直接磷酸化3个经典的叉头转录因子：AFX、FKHR、FKHRLI的部分序列，从而抑制细胞凋亡；（3）细胞色素C从线粒体膜间隙的释放，发生在凋亡细胞死亡的早期阶段，激活的Akt阻止细胞色素C释放入细胞质，进而抑制细胞凋亡；（4）caspase家族是细胞凋亡的效应器和启动者，caspase-9可以被Akt磷酸化，使其失去活性从而抑制细胞凋亡；（5）Akt还可以通过激活核转录因子-κB（nuclearfactorκB，NF-κB），使其进入细胞核，转录抗凋亡基因，进而促进抗凋亡通路的激活[15-17]。
2.3PI3K/Akt信号通路调节代谢
CHD的发病与糖代谢、能量代谢、脂肪代谢密切相关[18-19]，而PI3K/Akt信号通路具有多种生物学作用，除上述血管重塑和细胞自噬的生理功能外，还可以调节代谢，进而影响CHD的发生和发展。
过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisomeproliferator-activatedreceptors，PPARs）是一类由配体激活的核转录因子，在脂代谢、糖代谢和能量代谢中起重要作用[19-20]。PPARs可以激活PI3K/Akt信号通路，从而调节代谢，保护心脏。PI3K/Akt信号通路还可以使糖原合酶激酶-3（glycogensynthase，GSK-3）磷酸化，抑制GSK-3的活性，从而增加心肌对葡萄糖的摄取和脂代谢，保护心脏[21]。
2.4PI3K/Akt信号通路调节炎症反应
AS是动脉粥样硬化斑块形成的过程，是导致CHD主要危险因素，属于慢性炎症过程，NF-κB在调节AS的炎症反应中起关键作用。NF-κB作为PI3K/Akt信号通路下游的重要效应因子，当Akt发生磷酸化时，促使NF-κB抑制蛋白α（inhibitorysubunitalphaofNF-κB，IκB-α）磷酸化，与NF-κB解离，NF-κB激活并进入细胞核，进而诱导众多炎症因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等的表达，引起炎症反应[22-25]。韩军等[26]发现金丝桃苷可以激活PI3K/Akt信号通路，使TNF-α、IL-6活性降低，减轻炎症反应，对心肌缺血再灌注损伤（myocardialischemiareperfusioninjury，MIRI）产生保护作用。因此，可通过激活PI3K/Akt信号通路，抑制炎症反应。
3中药通过PI3K/Akt信号通路对CHD的干预作用
3.1中药单体成分通过PI3K/Akt信号通路对CHD的干预作用
黄芪甲苷（astragalosideIV）作为黄芪提取物的主要活性成分，具有调节机体免疫力、抗细胞凋亡、保护组织器官等多方面作用[27]。张静等[28]采用黄芪甲苷干预大鼠心肌缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）模型，发现黄芪甲苷能够改善大鼠心肌缺血程度、梗死程度，且心肌p-Akt/Akt、mTOR升高，表明黄芪甲苷是通过激活PI3K/Akt/mTOR信号通路，减轻I/R造成的损伤，发挥保护心脏的作用。
木兰科五味子属植物药用成分主要为木脂素，而五味子乙素（schisandrinB）作为五味子木脂素的主要活性成分之一，具有抗氧化、保护心脏等药理作用。孙红霞等[29]研究结果显示，五味子乙素可以通过增加心肌中p-Akt和p-GSK-3β蛋白表达，进而对I/R所致损伤发挥保护作用。
丹酚酸A（salvianolicacidA）来源于唇形科植物丹参SalviamiltiorrhizaBunge的根及根茎，具有抗氧化、心肌缺血保护作用。牛子冉等[30]通过对异丙肾上腺素致小鼠心肌缺血模型实验研究，发现丹酚酸A能降低IL-6、TNF-α的水平，上调Akt磷酸化水平，增加Bcl-2蛋白表达，降低Bax蛋白表达，表明丹酚酸A的抗心肌缺血作用是通过抑制炎症因子生成，调节凋亡蛋白的表达，激活PI3K/Akt信号通路实现的。Chen等[31]通过对I/R糖尿病大鼠模型的研究发现，丹酚酸A可以通过下调p-JNK、Bax和caspase-3蛋白表达水平及上调p-Akt蛋白表达水平发挥保护心肌的作用，也证实了丹酚酸A具有治疗心肌缺血的作用。
川芎嗪（ligustrazine）为伞形科植物川芎的主要有效成分，具有扩张并增加冠脉血流量、增强心肌收缩力、增加心肌能量储备的作用。吕磊等[32]采用川芎嗪干预I/R大鼠模型，发现Akt、eNOS磷酸化水平增高，内皮细胞得到保护，从而发挥保护心肌的作用。
银杏内酯B（ginkgolideB）是血小板活化因子受体的拮抗剂，具有抑制炎症因子释放和血小板聚集、抗炎、抗氧化的作用[33]。郝艳玲等[34]以银杏内酯B干预I/R老年大鼠，发现银杏内酯B可增强p-Akt蛋白表达和Akt磷酸化，提示银杏内酯B对老年大鼠I/R损伤的保护作用可能与其激活PI3K/Akt信号通路有关。
人参为五加科植物人参PanaxginsengC.A.Mey的根，而人参皂苷Rb1作为人参的主要活性成分之一，具有保护心脏、抗肿瘤等作用[35-36]。刘川鄂等[37]通过糖尿病大鼠I/R模型，探讨人参皂苷Rb1对糖尿病大鼠I/R损伤的保护机制，采用人参皂苷Rb1干预后，大鼠心肌p-Akt表达增加，而给予PI3K抑制剂wortmannin干预后，p-Akt表达减少，人参皂苷Rb1对p-Akt表达的促进作用明显被抑制，进而抑制了心肌细胞凋亡，发挥保护心肌的作用。
3.2中药复方通过PI3K/Akt信号通路对CHD的干预作用
丹蒌片由瓜蒌皮、丹参、薤白、川芎、赤芍、黄芪、泽泻、郁金等组成，具有益气化痰、通阳散结、活血化瘀的功效，主要用于治疗心肌缺血引起的胸闷、心悸、心痛等[38]。曹珊等[39]采用丹蒌片干预高脂喂养诱导的AS兔模型，发现丹蒌片可以下调PI3K及p-Akt蛋白的表达水平，表明丹蒌片延缓或逆转AS病变是通过抑制PI3K/Akt信号通路发挥作用的。
芪丹通脉片由黄芪、丹参、当归等组成，具有益气活血、化瘀通脉的作用。采用芪丹通脉片干预急性I/R大鼠模型，发现芪丹通脉片可以通过调节PI3K/Akt和Erk1/2信号通路活性，进而减轻I/R所致的大鼠心肌细胞损伤[40]。
通心络胶囊由人参、蜈蚣、水蛭、全蝎、土鳖虫等组成，有活血化瘀的作用，能改善血液循环、逆转心肌梗死后的心肌重塑。采用通心络胶囊干预大鼠急性I/R模型，发现通心络胶囊可以上调eNOSmRNA，采用PI3K/Akt、ERK1/2信号通路阻断剂LY、PD干预后，抑制了eNOSmRNA的表达，提示通心络胶囊对I/R损伤心肌的保护作用可能与PI3K/Akt、ERK1/2信号通路的激活有关[41]。
栝楼薤白半夏汤出自《金匮要略》，由栝楼、薤白、半夏等组成，具有祛痰宽胸、通阳散结的作用。石月萍等[42]采用栝楼薤白半夏汤预处理及后处理2种方法干预I/R大鼠，发现栝楼薤白半夏汤预处理组及后处理组Bax蛋白表达减少，Bcl-2、p-Akt蛋白表达增加，进而发挥对急性心肌缺血大鼠心肌损伤的保护作用。
当归补血汤由当归和黄芪2味药组成，黄芪、当归按5∶1组成，是益气活血的代表方剂。现代药理学研究显示当归补血汤具有抗炎、抗氧化的作用。王培利等[43]研究表明当归补血汤能够通过PI3K/Akt通路调节人ECs增殖、黏附、迁移及成小管的功能。
和血生络方由黄芪、人参、熟地、当归、白芍、丹参、降香、红景天等组成，具有益气生血、活血化瘀的作用。研究发现和血生络方可促进心肌中成纤维细胞生长因子（bFGF）和AktmRNA的表达，bFGF与FGFRl受体的结合可以激活PI3K/Akt信号通路，促进内皮细胞增殖和迁移，说明和血生络方对血管新生的促进作用是通过激活PI3K/Akt信号通路而实现的[44-45]。
4结语与展望
CHD的发病机制复杂，中医学认为CHD的发病机制为心脉痹阻，痹阻不通、不通则痛，本虚标实为其主要病理变化[46]。目前，中药通过PI3K/Akt信号通路在防治CHD方面取得了一定的成效，但CHD尚不能完全被治愈。此外，对于单味中药研究较为鲜见，中药复方中的主要有效成分尚不明确，因此，需要大量的系统研究，才能更为明确地阐释PI3K/Akt信号通路与CHD的关系及中医药治疗CHD的作用机制。这对新药的研发及中药现代化具有深远意义，同时也为临床用药提供了科学依据。
参考文献（略）
来源：潘晔，殷佳，蔡雪朦，李琳，徐一兰，于春泉.基于PI3K/Akt信号通路探讨中医药治疗冠心病的研究进展[J].中草药,,48(19):-.
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